O timo pode ser crucial para a longevidade e a resposta à imunoterapia contra o câncer

Dois novos estudos desafiam uma suposição antiga de que o timo¹, órgão mais conhecido por seu papel no estabelecimento da função imunológica na infância, se torna irrelevante na idade adulta.

Usando inteligência artificial para analisar milhares de tomografias computadorizadas de rotina, uma equipe liderada por pesquisadores da Harvard Medical School descobriu que adultos com um timo¹ aparentemente saudável viviam mais e apresentavam taxas mais baixas de doenças cardiovasculares² e câncer³ do que aqueles com um timo¹ comprometido.

Em um estudo separado com pacientes com câncer³, os pesquisadores descobriram que a saúde⁴ do timo¹ pode influenciar a resposta à imunoterapia, um tratamento que depende da força do sistema imunológico⁵ do paciente.

Essas descobertas, publicadas na mesma edição da revista Nature, sugerem que o timo¹ desempenha um papel muito mais importante na saúde⁴ adulta do que se imaginava anteriormente e pode fornecer um novo alvo para a personalização da prevenção de doenças e tratamentos contra o câncer³.

“O timo¹ tem sido negligenciado por décadas e pode ser uma peça que faltava para explicar por que as pessoas envelhecem de forma diferente e por que os tratamentos contra o câncer³ falham em alguns pacientes”, disse Hugo Aerts, autor correspondente de ambos os artigos, professor de radioncologia da Harvard Medical School no Dana-Farber Cancer³ Institute e diretor do Programa de Inteligência Artificial em Medicina do Mass General Brigham.

“Nossas descobertas sugerem que a saúde⁴ do timo¹ merece muito mais atenção e pode abrir novos caminhos para entendermos como proteger o sistema imunológico⁵ à medida que envelhecemos”, afirmou.

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O timo¹ é um pequeno órgão no tórax⁷ que ajuda a treinar as células⁸ T, preparando o sistema imunológico⁵ para proteger o corpo contra infecções⁹ e doenças. Por décadas, os médicos acreditaram que o órgão ficava praticamente inativo após a puberdade, pois encolhe com a idade e produz menos células⁸ T novas. Como resultado, seu papel na saúde⁴ adulta raramente foi examinado em grandes populações.

Pesquisas anteriores relacionaram a diversidade de células⁸ T ao envelhecimento e ao declínio imunológico, mas a maioria desses estudos se baseou em pequenas análises de sangue¹⁰. Em contrapartida, os novos estudos examinaram mais de 25.000 adultos em um ensaio nacional de rastreio de câncer³ de pulmão¹¹ e mais de 2.500 participantes do Estudo do Coração¹² de Framingham, uma grande coorte¹³ populacional de longa duração composta por adultos geralmente saudáveis.

A equipe utilizou um modelo de aprendizado profundo para analisar o tamanho, a forma e a composição do timo¹ em tomografias computadorizadas dos participantes e gerar uma pontuação de “saúde tímica”. Pessoas com altas pontuações de saúde⁴ tímica apresentaram um risco cerca de 50% menor de morte prematura, 63% menor de morte cardiovascular e 36% menor de desenvolver câncer³ de pulmão¹¹ em comparação com aquelas com baixa saúde⁴ tímica. Essas associações permaneceram significativas mesmo após o ajuste para idade e outros fatores de saúde⁴. A equipe observou padrões semelhantes em muitas outras causas de morte, sugerindo que a saúde⁴ tímica pode refletir a resiliência imunológica geral.

Os pesquisadores teorizam que, quando a saúde⁴ tímica e a diversidade de células⁸ T diminuem, o sistema imunológico⁵ se torna menos capaz de responder a novas ameaças, como câncer³ ou outras doenças.

A análise revelou que inflamação¹⁴ crônica, tabagismo e sobrepeso¹⁵ estavam associados a uma pior saúde⁴ tímica, sugerindo que o estilo de vida e a inflamação¹⁴ sistêmica podem influenciar a resiliência imunológica ao longo da vida. Na coorte¹³ de Framingham, uma saúde⁴ tímica inferior também foi associada a características da síndrome metabólica¹⁶ (incluindo pressão arterial¹⁷, glicemia¹⁸ e triglicerídeos mais elevados), níveis mais altos de proteínas¹⁹ inflamatórias no sangue¹⁰ e maior risco de fragilidade e incapacidade.

No segundo estudo, os pesquisadores analisaram tomografias computadorizadas e resultados de mais de 1.200 pacientes tratados com imunoterapia. Pacientes com melhor saúde⁴ tímica, de acordo com a pontuação da inteligência artificial, apresentaram um risco cerca de 37% menor de progressão do câncer³ e um risco 44% menor de morte do que aqueles com pontuações de saúde⁴ tímica mais baixas, mesmo após considerar outros fatores relacionados ao paciente, ao tumor²⁰ e ao tratamento.

Essas descobertas apontam para um papel anteriormente subestimado que o timo¹ pode desempenhar na forma como os pacientes respondem às imunoterapias modernas contra o câncer³.

A equipe também validou a medida de imagem em uma coorte¹³ de ensaio clínico independente. Isso mostrou que pontuações mais altas de saúde⁴ tímica estavam associadas a marcadores laboratoriais de produção contínua de células⁸ T, maior diversidade de células⁸ T no sangue¹⁰ e nos tumores e maior atividade das vias imunológicas, apoiando a saúde⁴ tímica como um indicador de competência imunológica.

Os pesquisadores alertam que suas descobertas precisarão ser confirmadas em estudos futuros e que o método de imagem ainda não está pronto para uso clínico rotineiro. Embora fatores de estilo de vida tenham sido associados à saúde⁴ do timo¹, os estudos não testaram se a modificação desses fatores pode melhorar diretamente a função tímica.

A equipe está atualmente liderando pesquisas adicionais para investigar se outros fatores associados ao tratamento, como a exposição acidental à radiação no timo¹, podem impactar a saúde⁴ tímica e os resultados do tratamento.

“Aprimorar nossa compreensão e monitoramento da saúde⁴ do timo¹ poderá, eventualmente, ajudar os médicos a avaliar melhor o risco de doenças e orientar as decisões de tratamento”, disse Aerts.

Leia sobre "Células⁸ do sistema imunológico⁵", "Imunoterapia" e "Tratamento do câncer³".

Confira a seguir os resumos dos artigos publicados.

Consequências da saúde⁴ tímica em adultos

O timo¹ é essencial para o estabelecimento da diversidade de células⁸ T no início da vida, mas sofre profunda involução com a idade e, portanto, tem sido tradicionalmente considerado em grande parte não funcional em adultos. Neste estudo, propõe-se que a preservação da funcionalidade tímica é fundamental para a saúde⁴ e longevidade em adultos.

Foi desenvolvida uma estrutura de aprendizado profundo para quantificar a saúde⁴ tímica a partir de imagens radiográficas de rotina e avaliou-se sua associação com a longevidade e o risco de doenças importantes associadas à idade em duas grandes coortes prospectivas de adultos assintomáticos: o National Lung Screening Trial (n = 25.031) e o Framingham Heart Study (n = 2.581).

Em ambas as coortes, a saúde⁴ tímica variou consideravelmente entre a população. No National Lung Screening Trial, uma melhor saúde⁴ tímica foi consistentemente associada a menor mortalidade²¹ por todas as causas, menor incidência²² de câncer³ de pulmão¹¹ e menor mortalidade²¹ cardiovascular ao longo de 12 anos de acompanhamento, após ajuste para idade, sexo, tabagismo e comorbidades²³.

Na coorte¹³ independente do Framingham Heart Study, uma melhor saúde⁴ tímica foi significativamente associada à redução da mortalidade²¹ cardiovascular, independentemente da idade, sexo e tabagismo. A saúde⁴ tímica também foi relacionada à inflamação¹⁴ sistêmica e à desregulação metabólica, e associada a fatores de estilo de vida modificáveis, incluindo tabagismo, obesidade²⁴ e atividade física.

Em conjunto, essas descobertas reposicionam o timo¹ como um regulador central do envelhecimento imunomediado e da suscetibilidade a doenças na idade adulta, destacando seu potencial como alvo para estratégias preventivas e regenerativas que promovam o envelhecimento saudável e a longevidade.

Saúde⁴ tímica e resultados da imunoterapia em pacientes com câncer³

Embora a imunoterapia tenha revolucionado o tratamento do câncer³, muitos pacientes ainda obtêm benefícios limitados, o que destaca a necessidade urgente de biomarcadores aprimorados. Apesar de a imunoterapia se basear na ativação de células⁸ T, a maioria dos biomarcadores existentes permanece centrada no tumor²⁰ e negligencia²⁵ principalmente a competência imunológica do hospedeiro.

O timo¹ é um órgão imunológico fundamental para a maturação das células⁸ T, e a hipótese era de que a funcionalidade tímica estaria associada aos resultados da imunoterapia. Neste estudo, demonstrou-se que a saúde⁴ tímica, uma medida radiográfica de sua funcionalidade, está fortemente associada aos resultados da imunoterapia em diversos tipos de câncer³.

Utilizando uma estrutura de aprendizado profundo aplicada a imagens de tomografia computadorizada²⁶ de rotina, quantificou-se a saúde⁴ tímica em uma coorte¹³ pan-câncer³ de 3.476 pacientes que receberam inibidores de checkpoint imunológico. Em pacientes com câncer³ de pulmão¹¹ de células⁸ não pequenas, uma melhor saúde⁴ tímica foi associada a riscos reduzidos de progressão e mortalidade²¹ por todas as causas. Essas associações permaneceram significativas em níveis clinicamente relevantes de ligante de morte programada 1 (PD-L1) e carga mutacional tumoral.

No estudo prospectivo²⁷ TRACERx sobre câncer³ de pulmão¹¹, a saúde⁴ tímica foi positivamente associada à diversidade do receptor de células⁸ T e aos círculos de excisão do receptor de células⁸ T, e correlacionada com vias de sinalização do sistema imunológico⁵, corroborando a saúde⁴ tímica radiográfica como um indicador da atividade tímica e da competência imunológica adaptativa. A análise em pacientes com melanoma²⁸, câncer³ de mama²⁹ ou câncer³ renal³⁰ demonstrou relevância pan-câncer³.

Em conjunto, esses achados identificam a saúde⁴ tímica como um determinante da eficácia da imunoterapia, até então desconhecido e independente do tipo de tumor²⁰, com potenciais implicações para a estratificação de pacientes, o momento do tratamento e o desenvolvimento de estratégias de rejuvenescimento imunológico em imuno-oncologia de precisão.