Causa ou efeito? Estudo responde pergunta sobre gene ligado ao câncer colorretal

Uma equipe liderada por pesquisadores da Harvard Medical School (HMS) no Beth Israel Deaconess Medical Center mostrou que a replicação do defeito genético, por meio da deleção de um único gene chamado COSMC (C1GalT1C1) em células² que revestem os intestinos³ de camundongos, levou ao desenvolvimento de câncer¹ colorretal invasivo em um ano.

O trabalho, publicado no Journal of Biological Chemistry, encerra o antigo debate sobre se esse defeito genético é causa ou consequência do câncer¹. Se as descobertas forem aplicáveis a humanos, poderão fundamentar novas estratégias para combater um dos cânceres mais incidentes⁴ no mundo e o terceiro mais frequente no Brasil (excluindo-se os casos de câncer¹ de pele⁵ não melanoma⁶).

“Demonstramos que a perda desse único gene é suficiente para desencadear todo o processo da doença”, disse o autor sênior⁷ Richard Cummings, professor de cirurgia da HMS e chefe da divisão de Ciências Cirúrgicas do Beth Israel Deaconess, além de diretor do Centro de Glicociência da HMS.

Leia sobre "Câncer¹ Colorretal" e "Edição genética - o que é e para o que serve".

Estima-se que o câncer¹ colorretal cause mais de 900.000 mortes por ano no mundo, sendo a segunda principal causa de morte por câncer¹, depois do câncer¹ de pulmão⁸, de acordo com a Agência Internacional de Pesquisa em Câncer¹ (IARC). Embora as taxas tenham diminuído em alguns grupos populacionais e países, elas estão aumentando em pessoas com menos de 50 anos em várias partes do mundo.

A nova descoberta esclarece uma causa e um alvo potencial para o tratamento ou prevenção do câncer¹ colorretal, mas provavelmente não é toda a história. Pesquisas revelaram inúmeros fatores que podem contribuir para o risco de desenvolver câncer¹ colorretal, que variam de várias mutações genéticas a sexo e etnia, passando por fatores de estilo de vida, como dieta e tabagismo. Os cientistas também estão investigando muitas outras causas potenciais da doença.

Cummings vinha estudando o papel do gene COSMC desde que alterações em sua sequência de DNA ou expressão foram associadas ao câncer¹ colorretal e a certos outros tipos de câncer¹.

O COSMC é essencial para a formação da camada protetora de muco que protege as células² intestinais de trilhões de bactérias intestinais. Se o gene parar de funcionar corretamente, essa barreira protetora, normalmente mais fina que a parede de uma bolha⁹ de sabão, desaparece. As células² intestinais perdem uma importante linha de defesa e tornam-se vulneráveis aos danos que levam ao câncer¹.

No presente estudo, a deleção do gene COSMC resultou em uma série de alterações nas características e no comportamento das células². A maioria dos camundongos desenvolveu adenocarcinomas colorretais, alguns dos quais invasivos (metastáticos). Os tumores ocorreram no reto¹⁰ e no cólon¹¹ inferior dos modelos animais, a mesma região onde a maioria dos cânceres colorretais humanos ocorre.

Quando o COSMC falha, um marcador comum de câncer¹, conhecido como antígeno¹² Tn, aparece na superfície celular. As análises laboratoriais da equipe confirmaram que todos os tumores do estudo expressaram o antígeno¹² Tn, comprovando que se originaram de células² deficientes em COSMC.

“Demonstramos que a mesma alteração molecular encontrada na grande maioria dos cânceres colorretais humanos é suficiente, por si só, para causar o desenvolvimento de tumores”, afirmou Cummings.

Como o antígeno¹² Tn aparece na superfície das células² cancerosas, mas não nas células² saudáveis, ele representa um alvo promissor para terapia de precisão. A equipe de pesquisa está agora desenvolvendo um anticorpo¹³ monoclonal que tem como alvo o antígeno¹² Tn nas células² tumorais como um tratamento potencial para o câncer¹ colorretal e outras malignidades onde o Tn é expresso, como muitos cânceres de mama¹⁴, ovário¹⁵, próstata¹⁶, pulmão⁸ e pâncreas¹⁷.

Saiba mais sobre "Antígenos¹⁸ e anticorpos¹⁹ - o que são" e "Oncogênese - como se dá o processo de formação do câncer¹".

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Deleção da chaperona molecular específica da core 1 β3-galactosiltransferase (Cosmc) no epitélio intestinal²⁰ murino leva a alterações importantes no glicocálix e à tumorigênese

As mucinas intestinais possuem O-glicanos alongados compostos principalmente pelo O-glicano core 1 comum (Galβ1-3GalNAcα1-Ser/Thr/Tyr) e por suas modificações. A expressão desses glicanos é controlada pelo gene Cosmc (C1GalT1C1), que codifica uma chaperona molecular chave do retículo endoplasmático (RE) necessária para a formação da T-sintase ativa, uma enzima²¹ do complexo de Golgi²² que modifica o antígeno¹² Tn (GalNAcα1-Ser/Thr/Tyr – CD175) para gerar um O-glicano core 1.

Observou-se anteriormente que a deleção direcionada do Cosmc em células² epiteliais intestinais murinas (camundongos IEC-Cosmc-KO) resultou em disbiose²³ e alteração do microbioma²⁴. Neste estudo, descreveu-se detalhadamente esses camundongos mutantes e descobriu-se que os camundongos IEC-Cosmc-KO, mas não os camundongos controle do tipo selvagem, expressam CD175 em todo o epitélio intestinal²⁰. A expressão de CD175 é acompanhada por perda do glicocálix, encurtamento das microvilosidades, comprometimento de MUC2, espessamento da camada epitelial, bem como pela geração de altos níveis de espécies reativas de oxigênio.

A maioria dos camundongos machos IEC-Cosmc-/y (com deleção de Cosmc no epitélio intestinal²⁰) a partir de aproximadamente 3 a 9 meses de idade, desenvolveu adenocarcinomas colorretais espontaneamente, alguns com características invasivas evidenciadas por metástases²⁵ mesentéricas²⁶, que foram potencialmente associadas à ativação da sinalização de TGFβ.

Assim, a deleção de Cosmc resulta na expressão de CD175 e na perda de O-glicanos alongados no epitélio intestinal²⁰, o que se associa à desregulação da superfície das células² epiteliais, levando ao desenvolvimento espontâneo de tumores.

Veja também sobre "Teste de DNA nas fezes: um novo método de detecção do câncer¹ colorretal".

Fontes:
Journal of Biological Chemistry, Vol. 302, Nº 4, em abril de 2026.
Harvard Medical School, notícia publicada em 01 de abril de 2026.