Enzima CRISPR incomum mata células cancerosas ao despedaçar seu DNA

Cientistas exploraram uma enzima¹ CRISPR peculiar para combater o câncer² destruindo o DNA das células³ cancerígenas, levando-as à autodestruição.

A enzima¹ pode ser programada para reconhecer um RNA mensageiro específico, como aquele produzido por uma célula⁴ cancerígena. Assim que a enzima¹ encontra seu alvo, ela despedaça o genoma da célula⁴.

Essa abordagem de destruição do DNA, descrita em dois artigos na revista Nature, pode oferecer aos pesquisadores uma maneira de eliminar células³ cancerígenas que expressam proteínas⁵ mutantes “intratáveis”, ou seja, difíceis de atacar com medicamentos convencionais.

“É como um interruptor molecular de destruição que reconhece um RNA específico”, diz Yang Liu, biólogo molecular da Faculdade de Medicina da Universidade de Utah, em Salt Lake City, EUA, e um dos autores de um dos artigos. “Trata-se, basicamente, de uma quimioterapia⁶ programável.”

Uma terapia que utiliza essa abordagem para combater cânceres de cabeça⁷ e pescoço⁸ causados pelo papilomavírus humano (HPV) já está em fase inicial de desenvolvimento na Akribion Therapeutics, uma empresa de biotecnologia sediada em Zwingenberg, na Alemanha. O objetivo é obter os primeiros dados de ensaios clínicos⁹ até 2030, afirma o cofundador da empresa, Paul Scholz, que é chefe de pesquisa e desenvolvimento da Akribion e coautor de um dos artigos.

Defensores bacterianos

Os sistemas CRISPR ocorrem naturalmente em bactérias e outros microrganismos, atuando como um mecanismo de defesa imunológica. Alguns sistemas CRISPR utilizam RNAs que direcionam enzimas associadas ao CRISPR (Cas) para atacar trechos de DNA de vírus¹⁰ e outros invasores. A enzima¹ Cas então corta o DNA, destruindo o invasor. Há mais de uma década, pesquisadores vêm aproveitando e modificando esses sistemas para editar genomas, criando seus próprios RNAs-guia para direcionar as enzimas Cas a locais específicos de edição.

No entanto, nem todas as enzimas Cas são iguais. Há quase dez anos, Ryan Jackson, bioquímico da Universidade Estadual de Utah em Logan, e seus colegas começaram a investigar o mecanismo de uma proteína Cas chamada Cas12a2. A suposição inicial, segundo ele, era de que a enzima¹ funcionaria de forma muito semelhante a outras proteínas⁵ Cas utilizadas na edição genética.

Contudo, uma série de testes laboratoriais fracassou. “Pensamos: ‘Bem, ela não está se comportando como gostaríamos’”, conta Jackson. “Cheguei a acusar meus alunos de contaminarem a proteína.”

Com o tempo, ele e seus colegas, assim como outra equipe, perceberam que a Cas12a2 era diferente. Após reconhecer sequências de RNA que correspondiam ao seu RNA guia, ela entrava em ação desenfreada e degradava indiscriminadamente o DNA, fazendo com que a célula⁴ infectada parasse de crescer. Na natureza, isso poderia limitar a propagação de uma infecção¹¹ pela população.

“Como diabos a natureza cria um truque desses?”, diz Rene Bernards, geneticista especializado em câncer² do Instituto do Câncer² dos Países Baixos, em Amsterdã. “Mas não importa. Podemos fazer bom uso disso.”

Leia sobre "Técnica CRISPR: como funciona" e "Oncogênese - Como se dá o processo de formação do câncer²".

Destruidor direcionado

Agora, duas equipes de pesquisadores fizeram exatamente isso. Ambas voltaram sua atenção para o câncer² e, especificamente, para tumores impulsionados por proteínas⁵ mutantes que os cientistas têm dificuldade em atacar por meios convencionais.

Um grupo direcionou sua Cas12a2 para o RNA produzido pelas células³, incluindo aquelas com mutação¹² no gene TP53, que está alterado em até metade de todos os casos de câncer². O outro grupo teve como alvo o RNA produzido a partir de uma versão mutada do gene KRAS. Proteínas⁵ KRAS mutantes podem levar as células³ a um crescimento descontrolado e são responsáveis por alguns dos tipos de câncer² mais letais.

Em ambos os casos, a Cas12a2 demonstrou uma especificidade notável, matando seletivamente células³ com as mutações associadas ao câncer², mesmo quando a mutação¹² diferia do RNA normal por apenas uma única letra. A abordagem funcionou em células³ humanas cultivadas em laboratório e, em camundongos vivos, reduziu tumores impulsionados pela mutação¹² no TP53 ou causados pelo HPV.

Há um longo caminho a percorrer entre esses experimentos e uma terapia pronta para testes em humanos, diz Baojun Wang, biólogo sintético da Universidade de Zhejiang, em Hangzhou, na China. Mas o trabalho representa uma prova de conceito¹³ “marcante” para uma tecnologia promissora, afirma ele.

Liu diz que as aplicações poderiam ir além do câncer², abrangendo doenças autoimunes¹⁴ e neurológicas. “Muitas coisas poderiam ser alvo dessa técnica”, diz ele, desde que envolvam um RNA específico.

Verificações de segurança

Ainda há barreiras a superar. A Cas12a2 precisa ser transportada para dentro das células³, uma tarefa difícil, pois é uma proteína relativamente grande. Além disso, serão necessários mais testes de segurança para garantir que a Cas12a2 não cause danos ao afetar células³ saudáveis, diz Wang. Nos experimentos realizados até o momento, a enzima¹ demonstrou um alto grau de especificidade, eliminando apenas as células³ que produziam o RNA mutante.

Ainda assim, a tecnologia já promete ser mais seletiva do que as diversas quimioterapias comumente utilizadas, que matam quaisquer células³ em rápida divisão no organismo, afirma Jingkun Zeng, biólogo especializado em câncer² do Gladstone Institutes em São Francisco, Califórnia, e coautor do artigo sobre a estratégia de direcionamento ao TP53. “Nossa tecnologia será muito mais específica”, diz ele.

Outra preocupação é que a enzima¹ não eliminou todas as células³ cancerígenas nos experimentos, nem mesmo aquelas cultivadas em laboratório. Isso foi “um tanto desanimador”, diz Bernards. No entanto, ele acrescenta que uma terapia baseada em Cas12a2 poderia ser combinada com outros tratamentos contra o câncer² para aumentar sua eficácia e reduzir as chances de o tumor¹⁵ desenvolver resistência à terapia.

Além disso, as abordagens baseadas em Cas12a2 ainda estão em estágio inicial. “Obviamente, ainda há espaço para aperfeiçoá-las”, diz ele. “Há um grande potencial.”

Confira a seguir os resumos dos artigos publicados.

Atacando mutações específicas do câncer² por meio da fragmentação da cromatina¹⁶ desencadeada por RNA

Mutações genéticas que impulsionam o câncer² frequentemente ocorrem em proteínas⁵ supressoras de tumor¹⁵, como o fator de transcrição p53, que está alterado em 40–50% dos casos. No entanto, as terapias atuais muitas vezes falham em atingir essas mutações, pois as proteínas⁵ mutantes tipicamente carecem de sítios de ligação a fármacos bem definidos, e restaurar sua função endógena tem se mostrado um desafio.

Neste estudo, programou-se a Cas12a2, uma nuclease CRISPR guiada por RNA com atividade de clivagem trans-nucleolítica, para eliminar células³ cancerígenas seletivamente, visando transcritos específicos do câncer².

Essa abordagem limitou o crescimento celular ao induzir a fragmentação trans da cromatina¹⁶ e desencadear respostas a danos no DNA e a morte celular. Ao contrário dos métodos existentes, a Cas12a2 guiada por RNA detecta assinaturas de RNA celular, permitindo o direcionamento preciso a mutações consideradas não passíveis de tratamento farmacológico.

A fragmentação da cromatina¹⁶ ativada por transcritos oferece uma abordagem inovadora para tratamentos de precisão voltados a alvos que não podem ser abordados por fármacos convencionais.

Veja também sobre "Edição genética", "RNA mensageiro" e "Tratamento do câncer²".

Eliminação celular desencadeada por RNA com CRISPR–Cas12a2

A erradicação seletiva de células³-alvo com base em sua identidade genética ou transcricional continua sendo importante na pesquisa básica, na medicina, na biotecnologia e na agricultura. Para aplicações envolvendo bactérias, as nucleases CRISPR oferecem opções promissoras devido à sua capacidade de realizar contrasseleção guiada por RNA; no entanto, o uso dessas mesmas nucleases para contrasseleção em eucariotos tem se mostrado muito mais restrito.

Neste estudo, demonstrou-se que a Cas12a2, uma nuclease CRISPR do tipo V descoberta recentemente, promove a fragmentação do DNA desencadeada por RNA e possibilita a eliminação programável e específica para uma determinada sequência de células³ de levedura e humanas que expressam um transcrito-alvo.

A ativação da Cas12a2 provoca extensas quebras de DNA de fita dupla in trans, levando à morte celular. A eliminação das células³ pode ser desencadeada por uma ampla gama de transcritos-alvo, sem que tenha sido observada ativação fora do alvo.

Explorando essa abordagem, eliminou-se seletivamente células³ que abrigam o papilomavírus humano, células³ que não foram submetidas com sucesso à edição genética ou células³ que codificam uma mutação¹² pontual oncogênica prevalente no gene KRAS.

Essas descobertas ampliam o conjunto de ferramentas CRISPR, permitindo a eliminação seletiva de células eucarióticas¹⁷ com base em seu perfil transcricional.

Fontes:
Estudo 1 – Nature, publicação em 08 de junho de 2026.
Estudo 2 – Nature, publicação em 06 de maio de 2026.
Nature, notícia publicada em 24 de julho de 2026.