Células sanguíneas substituem as células imunes do cérebro humano em envelhecimento

Quando uma pessoa nasce, o cérebro¹ contém suas próprias células² imunes especializadas, chamadas de micróglia. Considerando a barreira hematoencefálica, que restringe o que pode entrar no cérebro¹, o sistema imunológico³ cerebral parecia operar de forma independente do restante do corpo, com as células² microgliais persistindo por toda a vida sem serem substituídas por células² provenientes de fora do cérebro¹.

Agora, em um estudo publicado na revista Nature, que rastreou a linhagem celular da micróglia, pesquisadores de Stanford descobriram que o envelhecimento traz consigo um grande influxo de células² imunes para o cérebro¹. A descoberta desafia as concepções atuais, revelando uma interação até então desconhecida entre o cérebro¹ e o restante do corpo, com potencial para abrir novos caminhos para o tratamento de doenças neurológicas.

“Costumamos pensar no cérebro¹ como um sistema fechado”, disse Julia Belk, pesquisadora de pós-doutorado em patologia⁴ na Stanford Medicine e autora principal do novo estudo. “O que descobrimos é que, na verdade, muitas células² imunes entram no cérebro¹ humano durante o envelhecimento.”

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Uma novidade na neurociência

Após analisar dados genéticos de milhares de pessoas, algumas acompanhadas ao longo de várias décadas, a equipe mostrou que indivíduos com clones específicos de células² imunes, originados de células-tronco⁵ hematopoiéticas mutadas, apresentavam uma probabilidade muito menor de desenvolver Alzheimer⁶ do que os demais, sugerindo que essas células² poderiam interagir com o cérebro¹.

A equipe demonstrou, ainda, que algumas dessas células² mutantes conseguiam, de alguma forma, chegar ao cérebro¹. Embora as mutações envolvidas, conhecidas como hematopoiese clonal de potencial indeterminado, afetem apenas uma minoria das pessoas, a descoberta levou os pesquisadores a questionar se esse influxo de células² imunes estaria ocorrendo de forma mais ampla na população em envelhecimento.

“Ao contrário da maioria das células² imunes, que são continuamente repostas por células-tronco⁵ sanguíneas da medula óssea⁷, presumia-se que as células² imunes do cérebro¹ se renovassem ao longo da vida sem qualquer contribuição externa”, disse Siddhartha Jaiswal, autor sênior⁸ do novo estudo e professor associado de patologia⁴ na Stanford Medicine. “Nosso primeiro estudo mostrou que nem sempre é esse o caso.”

Essa ideia contrariava o que muitos outros acreditavam: que as células² imunes especializadas do cérebro¹ estão todas presentes no órgão desde o nascimento e que nenhuma outra célula⁹ imune migra para lá. Agora, Belk e seus colegas levantaram a hipótese de que tal migração não apenas seria possível, mas talvez até mesmo um fenômeno comum durante o envelhecimento.

A jornada de uma célula⁹

A ideia de que células² imunes do sangue¹⁰ poderiam estar relacionadas ao Alzheimer⁶ era incomum e controversa. Por isso, em 2022, Jaiswal e seus colegas buscaram apoio na Knight Initiative for Brain Resilience, que financia pesquisas voltadas a reformular o estudo da resiliência cerebral e de doenças neurodegenerativas.

Com o apoio parcial do prêmio de inovação dessa iniciativa, Belk, Jaiswal e o coautor sênior⁸ Howard Chang, professor de genética na Stanford Medicine, propuseram-se a investigar por que células² imunes periféricas aumentam a resiliência contra o Alzheimer⁶. No entanto, antes precisavam determinar se a micróglia realmente recebia reforços de células² imunes provenientes do sangue¹⁰.

Para responder a essa pergunta, eles recorreram a amostras de sangue¹⁰ e de tecido¹¹ cerebral post-mortem de pessoas com e sem Alzheimer⁶, o que permitiu comparar diretamente o sangue¹⁰ com o tecido¹¹ cerebral coletado após a morte.

Ainda assim, a equipe precisava de uma maneira de determinar a origem das células² imunes encontradas no cérebro¹. Como as células² imunes se dividem constantemente, isso exigia rastrear a linhagem celular para descobrir se seus ancestrais provinham da população original da micróglia, presente no cérebro¹ desde o nascimento, ou de células-tronco⁵ hematopoiéticas da medula óssea⁷, em uma fase posterior da vida.

A estratégia fundamental da equipe foi analisar o DNA de células² imunes presentes tanto no sangue¹⁰ quanto nas amostras cerebrais e, em seguida, utilizar mutações compartilhadas para rastrear suas linhagens — um processo semelhante ao realizado por serviços comerciais de testes de ancestralidade.

Mutações acumulam-se aleatoriamente nas nossas células-tronco⁵ hematopoiéticas à medida que envelhecemos, e as células² imunes descendentes dessas células-tronco⁵ herdam tais mutações. Isso significa que duas populações de células² imunes que apresentam as mesmas mutações quase certamente compartilham uma origem comum, explicou Belk. “Se observamos as mesmas mutações no sangue¹⁰ e na micróglia do cérebro¹, podemos afirmar com grande segurança que as células² imunes cerebrais são descendentes daquelas células² imunes do sangue”, afirmou ela.

Com base nessa ideia, Belk e seus colegas compararam células² imunológicas de amostras de sangue¹⁰ e cérebro¹ e demonstraram uma correspondência: as células² imunológicas haviam, de fato, migrado do corpo para o cérebro¹ já na meia-idade. Estudos adicionais revelaram que essas células² imunológicas periféricas se transformavam em micróglia especializada no cérebro¹. Esse é um fenômeno que não parece ocorrer em outras espécies, como camundongos ou primatas não humanos.

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Indícios de uma nova abordagem

Além de desafiar expectativas anteriores, a descoberta pode abrir um caminho promissor para o desenvolvimento de imunoterapias voltadas para o cérebro¹, afirmou Belk. “Agora que sabemos que essas células² imunológicas realmente conseguem entrar no cérebro¹, podemos pensar em diversos tipos de novas estratégias de engenharia para fazer com que essas células² imunológicas periféricas desempenhem funções úteis.”

Por exemplo, pesquisadores poderiam projetar células² imunológicas capazes de degradar agregados de proteínas¹² amiloide e tau, associados a doenças neurodegenerativas, e administrá-las às pessoas como medida preventiva, antes que esses agregados comecem a se acumular.

Visto que grande parte da micróglia em humanos em processo de envelhecimento parece derivar de células-tronco⁵ hematopoiéticas, a descoberta também abre uma nova linha de investigação sobre como fatores que afetam as células² do sangue¹⁰ ou da medula óssea⁷ podem impactar o cérebro¹. “Nossas descobertas sugerem que o histórico de vida das células-tronco⁵ hematopoiéticas pode influenciar o risco de doenças cerebrais ao alterar a micróglia”, disse Jaiswal.

Além disso, Belk ressaltou o entusiasmo em identificar um novo aspecto da neurociência humana. “Acho isso empolgante, pois se trata de uma característica do envelhecimento exclusiva dos humanos, da qual não tínhamos conhecimento algum.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Mutações somáticas revelam a ontogenia da micróglia no envelhecimento humano

As células² da micróglia são os macrófagos¹³ residentes do sistema nervoso central¹⁴. Em camundongos, a micróglia coloniza o cérebro¹ durante a embriogênese¹⁵ e pode ser mantida ao longo da vida com contribuição mínima da hematopoiese adulta. As origens da micróglia humana são menos claras, mas evidências recentes sugerem que células² derivadas da medula óssea⁷ contribuem para o conjunto microglial humano em certos indivíduos.

Neste estudo, para investigar a ontogenia da micróglia humana, desenvolveu-se uma abordagem que utiliza o conjunto de mutações somáticas acumuladas, as quais marcam de forma única cada clone celular, para rastrear a infiltração de células² derivadas da medula óssea⁷ no cérebro¹ humano.

Ao aplicar essa abordagem a 20 indivíduos idosos, encontrou-se evidências de um influxo de células² derivadas da medula óssea⁷ para o cérebro¹ em todos os indivíduos examinados. Análises de célula⁹ única, incluindo o rastreamento de linhagem celular individual com base em variantes do DNA mitocondrial, demonstram que essas células² infiltrantes são semelhantes à micróglia e podem constituir uma grande fração do conjunto microglial.

A análise de dados de coortes humanas revela uma associação protetora entre a maioria dos tipos de hematopoiese clonal e a doença de Alzheimer¹⁶.

Em suma, identificou-se um influxo generalizado de células² mieloides no cérebro¹ humano saudável, o qual contribui para o conjunto microglial humano e torna-se comum com o envelhecimento.