Um método de edição genética gera células CAR-T imunoterapêuticas diretamente no corpo

O uso de células¹ imunes geneticamente modificadas, chamadas células¹ T com receptor de antígeno² quimérico (CAR), é uma terapia padrão para certos tipos de câncer³ recidivantes⁴ ou resistentes ao tratamento, incluindo leucemia⁵, linfoma⁶ e mieloma⁷. Essa abordagem, um tipo de imunoterapia, também está sendo avaliada para algumas doenças autoimunes⁸ de difícil tratamento.

Em um artigo publicado na Nature, pesquisadores apresentam uma estratégia de edição genética que permite criar células¹ CAR-T diretamente no organismo de camundongos (in vivo), contornando os obstáculos de produção que atualmente limitam seu uso clínico.

Atualmente, a terapia com células¹ CAR-T exige um processo complexo: os médicos extraem as células¹ imunológicas do paciente, enviam-nas para uma instalação especializada onde são geneticamente reprogramadas para combater o câncer³ e, em seguida, as enviam de volta para infusão na corrente sanguínea do paciente. Apesar dessa terapia ter revolucionado o tratamento do câncer³, ela leva semanas e pode custar centenas de milhares de dólares, tornando-a inacessível para muitos dos pacientes que mais precisam dela.

Agora, cientistas da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF) desenvolveram um método para reprogramar com precisão essas células¹ de combate ao câncer³ diretamente dentro do corpo, eliminando potencialmente o processo de fabricação, o custo e o tempo de espera que mantiveram essa terapia que salva vidas fora do alcance de muitos pacientes em todo o mundo.

É a primeira vez que cientistas integraram uma grande sequência de DNA em um local específico em células¹ T humanas que nunca foram removidas do corpo. Crucialmente, essa abordagem direcionada superou o método padrão de integração aleatória de DNA usando vírus⁹, um avanço que vai além da terapia CAR-T e impulsiona os campos das terapias celular e gênica.

Em experimentos com camundongos com sistemas imunológicos humanizados, os pesquisadores usaram o método para tratar com sucesso leucemia⁵ agressiva, mieloma⁷ múltiplo e até mesmo um tumor¹⁰ sólido.

“Acredito que este seja apenas o começo de uma grande onda de novas terapias que serão verdadeiramente transformadoras e salvarão muitas vidas”, disse Justin Eyquem, PhD, professor associado de medicina na UCSF e autor sênior¹¹ do novo artigo. “Estou extremamente entusiasmado por fazer parte disso.”

Leia sobre "Tratamento do câncer³: das primeiras cirurgias aos avanços recentes" e "Imunoterapia".

Tesouras moleculares alteram genes

A terapia com células¹ CAR-T funciona fornecendo às células¹ T – os combatentes de doenças do sistema imunológico¹² – novas instruções genéticas para reconhecer e destruir células¹ cancerígenas. Essas instruções vêm na forma de receptores de antígenos¹³ quiméricos (CARs), moléculas que se projetam da superfície das células¹ T como antenas. Quando um CAR se liga a proteínas¹⁴ específicas na superfície de uma célula¹⁵ cancerígena, ele desencadeia o ataque da célula¹⁵ T à célula¹⁵ tumoral, matando-a. Sete terapias com células¹ CAR-T estão atualmente aprovadas para uso em cânceres do sangue¹⁶ pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

Mas o acesso a essas terapias, que custam entre US$ 400.000 e US$ 500.000, tem se mostrado difícil para muitos pacientes. O processo de fabricação exige instalações especializadas e leva semanas, período durante o qual o câncer³ de alguns pacientes progride. Além disso, antes de receberem as células¹ geneticamente modificadas, os pacientes precisam se submeter a quimioterapia¹⁷ intensiva para liberar espaço na medula óssea¹⁸ para as novas células¹ T, um processo agressivo que alguns pacientes, especialmente os mais idosos ou frágeis, não toleram.

“Tornou-se um problema global de acesso; muitos pacientes que se beneficiariam das células¹ CAR-T não têm condições de arcar com os custos ou não conseguem obtê-las com rapidez suficiente”, disse Eyquem. “Houve um grande esforço na área para tentar produzir essas células¹ diretamente no corpo.”

A reengenharia de células¹ imunológicas no corpo, chamada de fabricação in vivo, também poderia eliminar a necessidade de quimioterapia¹⁷ preparatória.

Para alcançar esse objetivo, Eyquem e seus colaboradores, incluindo cientistas dos Institutos Gladstone, da Universidade Duke e do Instituto de Genômica Inovadora, desenvolveram um sistema de partículas duplas para transportar o mecanismo de edição genética CRISPR-Cas9 (a tesoura molecular necessária para alterar genes) diretamente para as células¹ T circulantes no corpo. Uma partícula foi revestida com anticorpos¹⁹ contra CD3, uma proteína encontrada exclusivamente na superfície das células¹ T, garantindo que as ferramentas de edição atinjam apenas seus alvos pretendidos.

A segunda partícula carregava um novo DNA que codifica o CAR de combate ao câncer³, juntamente com instruções para inseri-lo em um local específico no genoma da célula¹⁵ T, um sítio que contém um “interruptor” molecular ativado apenas nas células¹ T. Somente quando o gene se posiciona exatamente nesse local, ele induz as células¹ imunológicas a produzirem os novos CARs. As partículas também foram projetadas para evitar a destruição imediata pelo sistema imunológico¹².

“Ao produzir essas células¹ fora do corpo, é possível realizar um controle de qualidade rigoroso para garantir que se obtenha apenas células¹ T geneticamente modificadas”, afirmou Eyquem. “Dentro do corpo, não podemos fazer esse controle de qualidade pós-fabricação, então realmente precisamos otimizar a abordagem desde o início para evitar alterar outras células¹.”

Eliminação de câncer³ detectável em duas semanas

Os pesquisadores, liderados pelos co-primeiros autores William Nyberg, PhD, e Pierre-Louis Bernard, PhD, ambos pós-doutorandos da UCSF, testaram sua abordagem em camundongos com leucemia⁵ agressiva. Uma única injeção²⁰ do sistema de partículas duplas eliminou todo o câncer³ detectável em quase todos os camundongos em duas semanas. As células¹ CAR-T geneticamente modificadas representavam até 40% das células¹ imunológicas em alguns órgãos e eliminaram com sucesso o câncer³ tanto da medula óssea¹⁸ quanto do baço²¹.

A abordagem também funcionou contra o mieloma⁷ múltiplo e, surpreendentemente, contra um tumor¹⁰ sólido de sarcoma²². Tumores sólidos historicamente resistem à terapia com células¹ CAR-T, tornando esse resultado particularmente significativo.

As células¹ T geneticamente modificadas dentro do corpo também apresentaram, inesperadamente, um desempenho superior às produzidas em laboratório.

“O que foi especialmente notável foi que as células¹ que estamos gerando in vivo parecem, na verdade, melhores do que as que produzimos em laboratório”, disse Eyquem. “Acreditamos que, quando as células¹ são retiradas do corpo e cultivadas em laboratório, elas perdem parte de sua ‘troncalidade’ e capacidade proliferativa, o que não acontece aqui.”

A tecnologia ainda precisa ser ampliada para uso em humanos, e ensaios clínicos²³ serão necessários para avaliar a segurança e a eficácia. Eyquem e seus colaboradores fundaram uma empresa chamada Azalea Therapeutics para avançar com a plataforma de partículas duplas descrita nesta pesquisa por meio do desenvolvimento clínico.

“Se conseguirmos traduzir isso para humanos, poderemos reduzir drasticamente os custos, eliminar os tempos de espera e, potencialmente, permitir que hospitais comunitários, e não apenas grandes centros de tratamento de câncer³, ofereçam essas terapias que salvam vidas”, disse ele. “Isso realmente democratizaria o acesso à terapia com células¹ CAR-T.”

Saiba mais sobre "Edição genética - o que é" e "Células¹ do sistema imunológico¹²".

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Engenharia in vivo sítio-específica para reprogramação de células¹ T

Células¹ T geneticamente modificadas, reprogramadas para expressar receptores de antígenos¹³ quiméricos (CAR) ou receptores de células¹ T (TCR), transformaram o tratamento do câncer³ e estão sendo exploradas como terapêuticas para doenças autoimunes⁸ e infecciosas. O aprimoramento da função das células¹ T por meio da edição genômica, seja pela interrupção de genes endógenos ou pela inserção precisa de cargas úteis de DNA, tem se mostrado bastante promissor.

No entanto, o processo de fabricação ex vivo é longo e dispendioso, limitando o acesso a essas terapias. A geração in vivo de células¹ CAR-T poderia superar essas barreiras, mas os métodos atuais dependem da expressão transitória com durabilidade limitada ou da integração aleatória de cargas úteis de DNA que carecem de especificidade.

Neste estudo, demonstrou-se que a expressão estável e específica de transgenes em células¹ pode ser alcançada por meio da integração in vivo sítio-específica de grandes cargas úteis de DNA. Foi desenvolvido um sistema de dois vetores para administrar ribonucleoproteínas CRISPR-Cas9 e um molde de DNA doador, utilizando veículos de administração envelopados e vírus⁹ adeno-associados, respectivamente. Otimizou-se ambos os vetores para administração específica em células¹ T e eficiência de direcionamento gênico.

Ao integrar um transgene CAR em um lócus específico de células¹ T, gerou-se níveis terapêuticos de células¹ CAR-T in vivo em modelos de camundongos humanizados com aplasia de células¹ B e neoplasias²⁴ hematológicas e sólidas.

Essas descobertas oferecem um caminho para terapias com células¹ T mais eficientes, precisas e amplamente acessíveis.

Nature, publicação em 18 de março de 2026.
EurekAlert!, notícia publicada em 18 de março de 2026.