Abordagem direcionada pode substituir a quimioterapia em transplantes de células-tronco

O transplante de células-tronco¹ (também chamado de transplante de medula óssea²) e a terapia gênica estão entre os tratamentos mais eficazes para doenças do sangue³, como anemia falciforme⁴, beta-talassemia⁵, imunodeficiências e alguns tipos de câncer⁶ no sangue³. Substituir ou corrigir as células-tronco¹ formadoras de sangue³ oferece a possibilidade de benefícios duradouros ou até mesmo a cura.

No entanto, antes de receberem essas terapias, os pacientes geralmente precisam passar por quimioterapia⁷ ou radioterapia⁸ intensivas, e frequentemente tóxicas, para abrir espaço na medula óssea² para as novas células-tronco¹. Em um estudo liderado por pesquisadores da Harvard Medical School, do Boston Children’s Hospital e do Dana-Farber Cancer⁶ Institute, publicado na revista Nature, a equipe descreveu uma nova estratégia para tornar os transplantes de células-tronco¹ mais seguros, substituindo o tratamento baseado em quimioterapia⁷ por uma abordagem mais direcionada.

Em vez de utilizar agentes tóxicos que danificam o DNA em todo o organismo, eles empregaram anticorpos⁹ capazes de reconhecer marcadores específicos nas células-tronco¹ formadoras de sangue³ presentes na medula óssea². Esses anticorpos⁹ podem ajudar a eliminar as células-tronco¹ originais do paciente de maneira mais seletiva e menos arriscada.

O trabalho ainda está em fase pré-clínica, mas limitar ou substituir a quimioterapia⁷ nos transplantes de células-tronco¹ poderia tornar esses tratamentos acessíveis a novos grupos de pacientes.

“Ao evitar a quimioterapia⁷, podemos viabilizar transplantes de células-tronco¹ para doenças menos graves ou para pacientes¹⁰ frágeis que, normalmente, estariam doentes demais ou apresentariam riscos elevados demais para o procedimento”, afirmou o primeiro autor do estudo, Gabriele Casirati, instrutor de pediatria da Harvard Medical School no Boston Children’s.

Leia sobre "Hemoglobinopatias¹¹ - como elas são", "Células-tronco¹" e "Antígenos¹² e anticorpos⁹ - o que são".

Camuflagem molecular para células¹³ terapêuticas

O desafio no uso de anticorpos⁹ é que eles não conseguem distinguir facilmente entre as células-tronco¹ originais do paciente e as células-tronco¹ terapêuticas infundidas durante o tratamento. Se o anticorpo¹⁴ permanecer no organismo, ele pode acabar atacando também as células¹³ transplantadas. O autor sênior¹⁵, Pietro Genovese, professor assistente de pediatria da Harvard Medical School no Boston Children’s, e sua equipe resolveram esse problema conferindo às células-tronco¹ terapêuticas uma forma de proteção molecular.

Utilizando ferramentas precisas de edição genômica, eles modificaram um pequeno sítio de reconhecimento, chamado epítopo, na superfície das células-tronco¹ do doador. Essa pequena alteração impediu que o anticorpo¹⁴ se ligasse às células¹³ terapêuticas, sem comprometer sua função normal. Em essência, as células-tronco¹ editadas receberam uma camuflagem molecular: elas conseguiam se ocultar do anticorpo¹⁴, enquanto as células¹³ não editadas permaneciam vulneráveis.

Os pesquisadores combinaram a edição de epítopos com edições terapêuticas para aumentar a hemoglobina¹⁶ fetal, uma forma saudável de hemoglobina¹⁶ capaz de compensar a hemoglobina¹⁶ adulta defeituosa presente na doença falciforme e na beta-talassemia⁵.

Os resultados demonstraram que as células-tronco¹ protegidas conseguem sobreviver ao tratamento com anticorpos⁹, integrar-se à medula óssea² e aumentar sua proporção gradualmente ao longo do tempo. Isso cria uma nova maneira não apenas de abrir espaço para as células¹³ transplantadas, mas também de favorecer seletivamente as células¹³ terapêuticas após o transplante.

Tratamentos mais seguros e acessíveis

Este trabalho pode ajudar a viabilizar abordagens de transplante que dispensem a quimioterapia⁷ ou reduzam a necessidade dela, diminuindo a carga do tratamento para pacientes¹⁰ que atualmente enfrentam os riscos de danos ao DNA. Além disso, como o anticorpo¹⁴ pode continuar selecionando as células¹³ protegidas após o transplante, a estratégia poderia ajudar as células-tronco¹ terapêuticas a atingir os níveis necessários para proporcionar benefícios clínicos.

Em um estudo anterior publicado na revista Nature, a equipe utilizou o mesmo princípio geral de edição de epítopos para proteger células-tronco¹ sanguíneas saudáveis ​​contra imunoterapias potentes contra o câncer⁶, como células¹³ CAR-T ou anticorpos⁹ terapêuticos. Essas terapias atacavam as células¹³ leucêmicas, preservando as células-tronco¹ sanguíneas.

Em conjunto, esses estudos sugerem que a edição de epítopos pode se tornar uma plataforma versátil. Uma aplicação poderia tornar o transplante de células-tronco¹ e a terapia gênica mais seguros, enquanto outra poderia ampliar o uso da imunoterapia contra o câncer⁶, protegendo a formação normal de sangue³ contra danos não intencionais.

“Embora este trabalho ainda esteja em fase pré-clínica, ele aponta para um futuro no qual os pacientes poderão receber terapias curativas com células-tronco¹ apresentando menor toxicidade¹⁷, menor dependência de quimioterapia⁷ e maior precisão”, afirmou Genovese. “Essa estratégia oferece uma nova estrutura para tratamentos mais seguros e acessíveis para uma ampla gama de doenças do sangue³.”

Saiba mais sobre "Transplante de medula óssea²: o que é" e "Edição genética - O que é e para o que ela serve".

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Transplante não genotóxico e seleção in vivo por meio de edição de epítopos

Os efeitos de curto e longo prazo do condicionamento genotóxico pré-transplante permanecem como barreiras para a aplicação mais ampla do transplante de células-tronco¹/progenitoras hematopoiéticas (HSPCs, do inglês haematopoietic stem/progenitor cell) e de terapias gênicas.

Embora anticorpos⁹ monoclonais direcionados ao receptor KIT (c-KIT/CD117) tenham sido propostos como alternativas à quimioterapia⁷ ou à radioterapia⁸, sua farmacocinética dificulta a aplicação clínica devido ao risco de depleção¹⁸ das HSPCs transplantadas.

Neste estudo, para abordar essa questão, identificou-se alterações de aminoácidos no domínio extracelular do KIT que impedem a ligação de dois anticorpos⁹ monoclonais terapêuticos, os quais, normalmente, prejudicam a sinalização mediada pelo fator de célula-tronco¹⁹ (SCF) sem afetar a expressão ou a funcionalidade do KIT.

Utilizou-se a edição de bases de adenina ou a prime editing para introduzir eficientemente essas mutações em HSPCs e combinou-se essas estratégias com a inativação do enhancer eritroide do gene BCL11A, a fim de promover a expressão da hemoglobina¹⁶ fetal (HbF), uma abordagem terapêutica²⁰ para diversas hemoglobinopatias¹¹.

Essa estratégia possibilita a coseleção in vivo de células¹³ geneticamente modificadas, de modo que elas atinjam o limiar necessário para proporcionar benefício terapêutico em pacientes afetados pela doença falciforme e pela β-talassemia⁵.

Demonstrou-se o enriquecimento progressivo da hematopoiese com edição multiplexada de KIT e BCL11A sob pressão seletiva exercida por um anticorpo¹⁴ monoclonal anti-KIT, tanto in vitro quanto in vivo. Observou-se que o tratamento prolongado com regimes anti-KIT leva a um enriquecimento in vivo superior, sem induzir seleção clonal, conforme avaliado por uma biblioteca lentiviral com códigos de barras.

Por fim, ao superar as limitações farmacocinéticas dos anticorpos⁹ monoclonais, a edição de epítopos viabiliza novos regimes de substituição hematopoiética que não são limitados pela eliminação do enxerto²¹ decorrente da ação sobre o próprio alvo, permitindo um condicionamento imunológico prolongado que maximiza a eliminação dos nichos hematopoiéticos sem quimiorradioterapia nem necessidade de um período de depuração (wash-out) do anticorpo¹⁴ monoclonal.

Fontes:
Nature, publicação em 08 de julho de 2026.
Harvard Medical School, notícia publicada em 17 de julho de 2026.