Novo agente reduz convulsões em epilepsia resistente ao tratamento

O azetukalner, medicamento experimental, atingiu seu objetivo primário de reduzir a frequência de crises epilépticas focais em duas doses diferentes, conforme demonstraram os resultados iniciais do estudo de fase III X-TOLE2.

Ao longo de 12 semanas, o tratamento adjuvante com 25 mg de azetukalner levou a uma redução mediana de 53,2% na frequência mensal de crises epilépticas focais em relação ao valor basal, comparado a uma redução de 10,4% no grupo placebo¹ (p <0,001), relatou Jacqueline French, MD, do NYU Langone Health, em Nova York.

O tratamento adjuvante com 15 mg de azetukalner levou a uma redução de 34,5% em comparação com o placebo¹ (p <0,001), afirmou French em uma apresentação no congresso anual da Academia Americana de Neurologia.

Com a dose de 25 mg, observou-se redução nas crises semanais já na primeira semana de tratamento. Após 12 semanas, os escores da Impressão Global de Mudança do Paciente apresentaram melhora significativa.

“Houve uma rápida demonstração de eficácia – algo que gostamos de ver na comunidade de epilepsia² – conforme avaliado por uma redução estatisticamente significativa alcançada em 1 semana em comparação com o placebo¹, e reduções que continuaram ao longo do tratamento”, disse French.

O azetukalner é um novo ativador do canal de potássio KV7 atualmente em desenvolvimento para epilepsia² e depressão. Ele foi projetado para ajudar a reduzir a atividade neuronal excessiva, prevenindo a hiperexcitabilidade e as convulsões. Em 2023, um estudo de fase IIb, o X-TOLE, com azetukalner em epilepsia² focal, mostrou resultados positivos.

No estudo de fase III X-TOLE2, os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns com a adição de azetukalner incluíram tontura³, sonolência, cefaleia⁴ e fadiga⁵. “Houve uma incidência⁶ de eventos adversos emergentes do tratamento dependente da dose”, observou French. “Os eventos adversos foram bastante consistentes com o estudo duplo-cego⁷ controlado por placebo¹ X-TOLE, que já havia sido concluído.”

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O estudo X-TOLE2 randomizou 380 adultos com epilepsia² focal que utilizavam um, dois ou três medicamentos anticonvulsivantes para receberem 15 ou 25 mg de azetukalner ou placebo¹, uma vez ao dia, durante 12 semanas, sem período de titulação. Após 12 semanas, os participantes elegíveis puderam entrar em uma extensão aberta de 6 anos do estudo.

Os participantes apresentavam epilepsia² altamente resistente ao tratamento: utilizaram uma mediana de cinco medicamentos anticonvulsivantes anteriores e tinham uma frequência basal de crises de 12,75 por mês. Cerca de metade dos participantes (51,3%) utilizava três medicamentos anticonvulsivantes concomitantes.

A idade média dos participantes do estudo era de 40 anos e 50,8% eram mulheres. A idade média de início da epilepsia² foi de 15,9 anos.

Após 12 semanas, observou-se um aumento dose-dependente na proporção de participantes tratados com azetukalner que apresentaram uma redução de pelo menos 50% na frequência mensal de crises focais em relação ao valor basal, conforme relatado por French. Uma proporção maior de participantes no grupo de 25 mg apresentou redução de 100% na frequência mensal de crises convulsivas em comparação com o placebo¹.

Nos grupos tratados com azetukalner, os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns que levaram à interrupção permanente do tratamento foram tontura³ (3,2%), cefaleia⁴ (1,6%), fadiga⁵ (1,6%), distúrbio da marcha (1,2%), coordenação anormal (1,2%) e distúrbio da fala (1,2%).

Quatro eventos adversos não graves emergentes do tratamento, relacionados à retenção urinária⁸, foram relatados no estudo: dois no grupo de 25 mg, um no grupo de 15 mg e um no grupo placebo¹. O participante do grupo de 15 mg foi hospitalizado devido a um episódio psicótico agudo⁹, que incluiu cateterismo¹⁰ e interrupção do azetukalner; tanto a psicose¹¹ quanto a retenção urinária⁸ foram resolvidas posteriormente.

Não houve relatos de ganho de peso significativo, erupções alérgicas graves, alterações no epitélio¹² pigmentar da retina¹³ ou na mácula¹⁴, ou eventos adversos cardiovasculares relevantes durante o estudo de 12 semanas, afirmaram os pesquisadores.

Os dados dos estudos X-TOLE2 e X-TOLE darão suporte a um pedido de registro de novo medicamento planejado para o azetukalner no tratamento de crises epilépticas focais, afirmou a desenvolvedora Xenon Pharmaceuticals. A empresa pretende submeter o pedido de registro à FDA dos Estados Unidos no terceiro trimestre deste ano.

Confira a seguir os posteres apresentados no congresso anual da Academia Americana de Neurologia e divulgados pela Xenon.

Resultados do estudo de fase 3 X-TOLE2, que avalia o azetukalner, um novo e potente ativador do canal KV7, em adultos com crises epilépticas focais (CEF)

O X-TOLE2 foi um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado¹⁵, duplo-cego e controlado por placebo¹, que avaliou a eficácia clínica, a segurança e a tolerabilidade do azetukalner (AZK) como tratamento adjuvante em adultos com CEF durante um período duplo-cego de 12 semanas. Os participantes apresentavam epilepsia² altamente resistente ao tratamento, com uma frequência mediana de crises epilépticas de 12,75 por mês na linha de base, uma mediana de cinco medicamentos antiepilépticos (MAE) anteriores e 51,3% utilizando três MAE concomitantes. Aproximadamente 40% dos participantes que entraram no estudo estavam em uso concomitante de cenobamato, enquanto 19% haviam experimentado e descontinuado o cenobamato anteriormente.

• Reduções precoces e significativas na frequência de crises (Alteração Percentual Mediana nas CEF): o tratamento com 25 mg ou 15 mg de AZK resultou em uma Alteração Percentual Mediana (APM) estatisticamente significativa de -53,2% ou -34,5%, respectivamente, da linha de base até o fim do período duplo-cego, na frequência mensal de crises, em comparação com uma APM de -10,4% para o placebo¹ (p <0,0001 para 25 mg e 15 mg vs. placebo¹). Reduções dose-dependentes na APM semanal de crises foram observadas da linha de base até a semana 1, que foram mantidas até o fim do período duplo-cego com ambas as doses de AZK.
• Aumento dose-dependente nas taxas de resposta de 50%, 75% e 90%: houve um aumento estatisticamente significativo e dose-dependente na proporção de participantes com uma redução ≥50% na frequência mensal de crises da linha de base até o fim do período duplo-cego. Aumentos dose-dependentes na proporção de participantes com uma redução ≥75% e ≥90% na frequência mensal de crises também foram observados.
• Melhorias na taxa de resposta de 100% observadas ao longo do tempo: uma redução de 100% na frequência mensal de CEF desde o início do estudo até o fim do período duplo-cego foi alcançada por uma proporção maior de participantes com AZK 25 mg do que com placebo¹ (6,5% vs. 0,8%, respectivamente; p nominal <0,05). Uma análise post hoc mostrou que uma proporção maior de participantes atingiu uma taxa de resposta de 100% ao longo do tempo com AZK nas últimas oito, seis e quatro semanas do período duplo-cego (p nominal <0,05), à medida que o AZK atingia níveis de estado estacionário.
  • Últimas 8 semanas: 25 mg: 10,5%, 15 mg: 5,6%, placebo¹: 2,4%
  • Últimas 6 semanas: 25 mg: 11,3%, 15 mg: 8,0%, placebo¹: 4,0%
  • Últimas 4 semanas: 25 mg: 13,7%, 15 mg: 12,8%, placebo¹: 4,0%
• Perfil de segurança e tolerabilidade consistente com X-TOLE: os eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) mais comuns em ambos os grupos de dose de AZK foram tontura³ (20,5%), cefaleia⁴ (8,8%), sonolência (8,8%) e fadiga⁵ (7,6%), em comparação com o grupo placebo¹, que relatou tontura³ (3,2%), cefaleia⁴ (6,4%), sonolência (7,2%) e fadiga⁵ (6,4%). A incidência⁶ de EAETs graves foi baixa e semelhante entre os grupos de tratamento, com 5,6% no grupo de 25 mg, 3,2% no grupo de 15 mg e 2,4% no grupo placebo¹ apresentando um EAET grave. Não ocorreram ganho de peso significativo, erupções alérgicas graves, anormalidades do epitélio¹² pigmentar da retina¹³ ou da mácula¹⁴, nem eventos adversos cardiovasculares significativos durante o período duplo-cego. Esses resultados são consistentes com os resultados de segurança e tolerabilidade do estudo de Fase 2b X-TOLE.

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Azetukalner, um novo e potente ativador do canal KV7, em adultos com epilepsia² focal: análise interina de ≥48 meses da extensão aberta de 7 anos do estudo X-TOLE em andamento

O AZK demonstrou eficácia e segurança a longo prazo na análise interina de ≥48 meses do estudo de extensão aberta X-TOLE, incluindo reduções contínuas na frequência de crises e melhorias na ausência de crises ao longo do tempo. O estudo X-TOLE é um estudo de Fase 2b, multicêntrico, randomizado¹⁵, duplo-cego, controlado por placebo¹, de grupos paralelos e com variação de dose, já concluído, com uma extensão aberta em andamento de sete anos, que avalia a eficácia, segurança e tolerabilidade de 20 mg de azetukalner como tratamento adjuvante em adultos com CEF.

• Reduções contínuas na frequência mensal (APM) de CEF com tratamento prolongado com AZK: Os participantes tratados por ≥48 meses (n = 131) na extensão aberta apresentaram redução na frequência mensal de CEF no primeiro mês da extensão aberta, com APM de -69,8%, que aumentou posteriormente para -85,1% no 12º mês e atingiu -90,9% no 48º mês.
• Maiores reduções na APM em participantes menos refratários¹⁶: aqueles que receberam um ou dois MAE no início do período duplo-cego do X-TOLE DBP (n = 60) apresentaram maiores reduções na APM da frequência mensal de CEF do que aqueles que receberam três MAE (n = 69) no 48º mês (redução de 100% vs. 81,8% na frequência mensal de CEF, respectivamente).
• Períodos sustentados de ausência de crises: a definição clinicamente aceita de ausência de crises é a ausência de crises por pelo menos 12 meses. Entre os participantes tratados por ≥48 meses no estudo de extensão aberta (n = 131), a ausência de crises epilépticas por um período consecutivo de ≥12 meses foi alcançada por 38,2% dos participantes. A ausência de crises epilépticas por um período consecutivo de ≥24, ≥36 e ≥48 meses foi alcançada por 25,2%, 19,8% e 10,7% dos participantes, respectivamente.
• Segurança e tolerabilidade consistentes: até o momento do corte dos dados, o estudo de extensão aberta gerou mais de 775 pacientes-ano de dados de segurança e exposição. A segurança a longo prazo do AZK na extensão aberta foi comparável à segurança observada no período duplo-cego do X-TOLE.

Experiências de tratamento com medicamentos antiepilépticos: perspectivas de pacientes e médicos sobre a carga da titulação, qualidade de vida e opções sem titulação

Em uma análise do mundo real, as perspectivas de pacientes e profissionais de saúde¹⁷ sugerem que a titulação de anticonvulsivantes impõe uma carga significativa para ambos os grupos. Os pacientes relatam desafios relacionados aos horários de medicação, à vida diária e à qualidade de vida durante os períodos de titulação, enquanto os médicos relatam desafios relacionados à complexidade do tratamento e à titulação cruzada.

Ao serem questionados sobre suas percepções a respeito de MAE sem titulação, a maioria dos pacientes afirmou concordar ou concordar fortemente que iniciar um MAE sem a necessidade de titulação para uma dose estável aumentaria sua confiança (90%), reduziria a ansiedade (77%) e melhoraria a adesão ao tratamento (84%).

Os médicos observaram que as opções sem titulação causariam menos estresse e aumentariam a simplicidade tanto para médicos quanto para pacientes¹⁸, visto que muitos pacientes já seguem regimes medicamentosos complexos.

Esses resultados sugerem que o uso de MAE que não exigem titulação pode oferecer benefícios e ressaltam o valor potencial de evitar um período de titulação para reduzir o estresse e simplificar o manejo das CEF tanto para pacientes¹⁸ quanto para médicos. Eles também sugerem uma oportunidade para simplificar ainda mais o atendimento e integrar a perspectiva do paciente na tomada de decisões.

Fontes:
Xenon, comunicado publicado em 19 de abril de 2026.
MedPage Today, notícia publicada em 21 de abril de 2026.