Nova técnica CRISPR destrói seletivamente células cancerígenas, incluindo cânceres considerados "intratáveis"

A função de uma proteína supressora de tumor¹ está no próprio nome: impedir o desenvolvimento do câncer² em nível celular. Mas quando elas não funcionam corretamente, a célula³ fica com defesas limitadas.

Em um novo artigo publicado na revista Nature, pesquisadores do Innovative Genomics Institute (IGI) da UC Berkeley, da UC San Francisco e do Gladstone Institutes, juntamente com colaboradores da Universidade de Utah e da Universidade Estadual de Utah, relatam que uma nova abordagem criativa baseada em CRISPR pode destruir seletivamente células⁴ portadoras de uma mutação⁵ em uma proteína supressora de tumor¹ encontrada em quase metade de todos os cânceres e em até 70-90% dos casos de alguns dos cânceres mais difíceis de tratar, incluindo câncer² de ovário⁶, pâncreas⁷ e pulmão⁸ de células⁴ não pequenas.

“Essa abordagem não só pode atingir os cânceres ‘intratáveis’ que conhecemos, como também podemos adaptá-la de forma fácil e rápida a novas mutações”, afirma Jennifer Doudna, fundadora do IGI e coautora do artigo. “Este é um desenvolvimento empolgante para as terapias contra o câncer² e, potencialmente, para outras aplicações também.”

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Uma mutação⁵ comum por trás de muitos tipos de câncer²

O primeiro autor, Jingkun Zeng, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Doudna, fez seu doutorado no Instituto Francis Crick sobre evolução do câncer² e buscava novas maneiras de atingir as chamadas mutações “intratáveis” do câncer², acreditando que os genes supressores de tumor¹ poderiam ser a chave.

“Se você observar todos os medicamentos contra o câncer² atualmente, verá que a maioria deles são inibidores. Eles suprimem um gene cancerígeno hiperativo”, diz Zeng. “Mas, para os genes supressores de tumor¹, é o oposto. Quando sofrem uma mutação⁵, perdem sua função. Não conseguem mais suprimir a formação de tumores.”

O papel de uma proteína específica chamada p53 como supressora tumoral é conhecido desde o final da década de 1980. Mutações nesse gene permitem que os cânceres cresçam sem controle e são comuns em muitos tipos de câncer². Por isso, e por ser frequentemente uma mutação⁵ precoce que desencadeia mutações posteriores na cascata cancerígena, os pesquisadores a consideram há muito tempo um dos principais alvos para a terapia do câncer².

Apesar da promessa, nenhum medicamento direcionado à p53 chegou ao mercado. As proteínas⁹ supressoras tumorais não apenas carecem de “bolsas farmacológicas” – as áreas da molécula onde os medicamentos de pequenas moléculas podem se encaixar como uma chave em uma fechadura –, como também não está claro como o uso de medicamentos contra a proteína p53 mutada poderia ajudá-la a desempenhar sua função.

Voltando aos princípios básicos do CRISPR

Zeng, inspirado pela leitura de um artigo do Laboratório Doudna sobre o uso do CRISPR para fragmentar sequências repetitivas em tumores cerebrais, pensou que poderia haver uma alternativa à reativação de supressores tumorais defeituosos: encontrar células⁴ com mutações específicas do câncer² e eliminá-las completamente.

“As pessoas em geral, e especialmente na área de edição genética, querem consertar ou desativar genes”, diz Zeng. “Mas o que eu queria fazer aqui é completamente diferente. Eu queria destruir células⁴ anormais, com precisão e segurança.”

Essa abordagem leva o CRISPR de volta às suas origens; na natureza, os sistemas CRISPR são destruidores, não reparadores. Eles defendem os micróbios contra infecções¹⁰, cortando o material genético de vírus¹¹ invasores para evitar danos e replicação. Em vez de reativar uma proteína p53 defeituosa, a equipe de pesquisa raciocinou que poderia aproveitar a capacidade natural do CRISPR de encontrar células⁴ com mutações específicas e usar sua capacidade de corte para destruir seletivamente essas células⁴.

A equipe de pesquisa desenvolveu um sistema CRISPR chamado CRISPR-Cas12a2 para procurar o transcrito de RNA específico produzido apenas por células⁴ com o gene cancerígeno mutado. Em bactérias, esse CRISPR age como uma pílula suicida, matando intencionalmente uma célula³ infectada por um vírus¹¹ para impedir sua disseminação. Na versão recém-desenvolvida, assim que o sistema detecta uma assinatura cancerígena dentro de uma célula³, a enzima¹² Cas12a2 é ativada e inicia a “fragmentação da cromatina”, fragmentando todo o material genético dentro dessa célula³ específica. Essa destruição genética generalizada desencadeia a morte celular, destruindo as células⁴ mutadas e deixando as células⁴ saudáveis completamente intactas.

“Essa nova abordagem reinventa como o CRISPR pode ser usado como uma ferramenta de precisão para encontrar e eliminar células⁴ cancerígenas em diversos tipos de câncer². Ela pode abrir caminho para muitos novos alvos terapêuticos antes considerados não tratáveis por medicamentos”, afirma o coautor Alan Ashworth, presidente do Helen Diller Family Comprehensive Cancer² Center na UCSF e codiretor da iniciativa CRISPR Cures for Cancer².

Para que essa abordagem seja útil em situações reais, no entanto, ela precisa ser precisa e não causar danos às células⁴ saudáveis. Para testar a precisão desse método, a equipe introduziu o sistema CRISPR-Cas12a2 em culturas de células⁴ de mamíferos contendo células⁴ saudáveis e cancerosas. O sistema distinguiu com sucesso entre as duas, iniciando a fragmentação da cromatina¹³ e a morte celular apenas quando o RNA mutante específico estava presente. As células⁴ portadoras da versão saudável, do tipo selvagem, permaneceram praticamente ilesas.

“Essas duas linhagens celulares diferiam apenas por uma alteração de nucleotídeo”, diz Zeng. “Quando se trata o câncer² com quimioterapia¹⁴ ou radioterapia¹⁵, isso essencialmente mata todas as células⁴ em divisão do corpo, incluindo as células⁴ saudáveis. Com essa tecnologia, é muito, muito mais preciso.”

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Uma ferramenta para todas as ocasiões

Embora a equipe esteja entusiasmada com os resultados com a p53, Zeng acredita que a principal vantagem dessa tecnologia é que ela é programável, assim como os tipos mais tradicionais de edição genética CRISPR.

“No câncer², quando surge uma nova mutação⁵, agora podemos facilmente criar um novo RNA guia para encontrar essa nova mutação⁵ e testar sua eficácia. Isso é muito mais rápido do que desenvolver um medicamento de molécula pequena ou uma terapia com anticorpos”, afirma Zeng.

Zeng agora está pensando nos próximos passos dessa abordagem e em como superar algumas de suas limitações. Assim como em outras terapias CRISPR, a administração é um desafio crucial, ou seja, levar a grande enzima¹² que corta o genoma a todas as células⁴-alvo de forma eficiente. Ele também acredita que terapias combinadas podem se mostrar úteis para alguns tipos de câncer² no futuro.

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Direcionamento de mutações específicas do câncer² por fragmentação da cromatina¹³ acionada por RNA

Mutações genéticas que impulsionam o câncer² frequentemente ocorrem em proteínas⁹ supressoras tumorais, incluindo o fator de transcrição p53, que está alterado em cerca de 40-50% dos casos.

No entanto, as terapias atuais não conseguem atingir a maioria dessas mutações porque as proteínas⁹ mutantes geralmente não possuem bolsões bem definidos para ligação de fármacos, e restaurar a função endógena tem se mostrado um desafio.

Neste estudo, programou-se o CRISPR-Cas12a2, uma nuclease guiada por RNA com atividades de clivagem transnucleolítica, para matar seletivamente células⁴ cancerígenas ao direcioná-lo a transcritos específicos do câncer². Essa abordagem limita o crescimento celular ao induzir a fragmentação trans da cromatina¹³, desencadeando respostas a danos no DNA e morte celular.

Diferentemente dos métodos existentes, o Cas12a2 guiado por RNA detecta assinaturas celulares de RNA, permitindo o direcionamento preciso de mutações consideradas intratáveis por fármacos.

A fragmentação da cromatina¹³ ativada por transcritos oferece uma nova abordagem para tratamentos de precisão de doenças envolvendo alvos considerados intratáveis por fármacos.

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Fontes:
Nature, publicação em 08 de junho de 2026.
Innovative Genomics Institute, notícia publicada em 08 de junho de 2026.