Uma única infusão de um medicamento experimental de edição genética pareceu reduzir o colesterol LDL a longo prazo

Em um pequeno estudo preliminar, um tratamento experimental de edição genética reduziu drasticamente os níveis de colesterol¹, possivelmente de forma permanente, após apenas uma infusão, relataram cientistas.

Se confirmado em estudos maiores, os pesquisadores esperam que as descobertas possam levar a uma forma definitiva de prevenir doenças cardíacas em um grande número de pessoas. A maioria das terapias genéticas tem como alvo doenças raras, mas as doenças cardiovasculares² matam quase 800.000 pessoas nos Estados Unidos por ano.

“Temos esses debates e novas diretrizes que indicam que devemos tratar as pessoas mais cedo”, disse o Dr. John H. P. Alexander, cardiologista³ da Universidade Duke, que não participou do estudo. “Uma terapia curativa mudaria o jogo.”

O estudo, publicado no The New England Journal of Medicine, foi uma análise preliminar de 35 pacientes em um ensaio clínico que envolverá até 85 participantes. Todos têm níveis geneticamente elevados de colesterol¹ LDL⁴ (o colesterol¹ ruim) ou doença cardíaca.

Nos 35 pacientes, uma única infusão da dose mais alta do tratamento reduziu os níveis de colesterol¹ LDL⁴ em até 62%. A mudança foi sustentada em um subgrupo cujos membros foram tratados há 18 meses. Será realizado em seguida um estudo maior com 200 pacientes.

É incomum o NEJM publicar um resultado preliminar como este. Mas “parece que funciona muito bem”, disse o Dr. Eric Rubin, editor-chefe. Além disso, ele observou que o ensaio clínico é uma tentativa ambiciosa de aplicar terapia gênica de ponta à principal causa de morte nos Estados Unidos.

Ainda assim, “precisamos de muito mais dados de segurança”, disse o Dr. J. Michael Gaziano, diretor de cardiologia preventiva do sistema de saúde⁵ Boston V.A, que não participou do novo estudo. A Food and Drug Administration (FDA) exige que todos os pacientes em estudos de terapia gênica sejam acompanhados por 15 anos.

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Os pacientes no ensaio clínico receberam uma infusão contendo uma “máquina” de edição genética, ou seja, uma minúscula fábrica molecular envolta em uma camada de gordura⁶. As partículas revestidas de gordura⁶ viajam pelo sangue⁷ diretamente para o fígado⁸, onde são absorvidas por células⁹ que removem a camada lipídica.

A máquina de edição genética percorre o DNA da célula¹⁰ hepática¹¹ até encontrar seu alvo, um gene chamado PCSK9. Ela para ali e apaga uma letra do DNA do gene, substituindo-a por outra.

Essa simples alteração desativa o gene PCSK9 e impede que as células⁹ produzam a proteína PCSK9. Sem ela, o fígado⁸ remove mais colesterol¹ LDL⁴ da corrente sanguínea, mantendo os níveis mais baixos.

O estudo foi liderado pelo Dr. Sekar Kathiresan, diretor executivo da Verve Therapeutics, agora uma subsidiária da Eli Lilly. O Dr. Kathiresan, cardiologista³, disse que foi motivado por sua história pessoal.

Sua avó, pai, tio e irmão sofreram ataques cardíacos. Seu irmão morreu de parada cardíaca aos 42 anos, logo após voltar de uma corrida.

As terapias genéticas para doenças raras têm custos multimilionários. Mas o Dr. Daniel Skovronsky, cientista-chefe da Eli Lilly, afirmou que esse não seria o caso se esse tratamento fosse aprovado.

“Não é isso que buscamos aqui”, disse ele. “Buscamos um medicamento que um dia possa fazer parte da atenção primária.”

Níveis elevados de LDL⁴ são perfeitamente tratáveis com uma variedade de medicamentos, incluindo os tradicionais comprimidos de estatina de uso diário. Avanços mais recentes incluem medicamentos injetáveis que bloqueiam a proteína produzida pelo gene PCSK9, criando o mesmo efeito da edição genética.

Mas muitas pessoas não podem ou não querem tomar esses medicamentos. Entre um terço e metade dos pacientes interrompem o uso de medicamentos para baixar o colesterol¹ dentro de um ano após o início do tratamento, mesmo pessoas que já sofreram ataques cardíacos.

Kristy Faulkner, de 45 anos, moradora de Guilford, Connecticut, EUA, está entre aqueles que precisam de tratamento, mas relutam em tomar um medicamento tão potente. Doenças cardíacas são comuns em sua família, e ela sofreu um ataque cardíaco aos 42 anos.

“Existe uma espécie de negação interna, como se eu não pudesse tomar esses remédios todos os dias da minha vida”, disse ela.

“Eu entendo a importância”, acrescentou ela, “e me sinto envergonhada”.

Sua cardiologista³, Dra. Erica Spatz, da Universidade de Yale, espera que o plano de saúde⁵ da Sra. Faulkner cubra um inibidor de PCSK9 que precisa ser administrado apenas a cada seis meses. Seu histórico médico significa que “não há margem para erro”, disse a Dra. Spatz.

Mas e um tratamento de edição genética administrado apenas uma vez? “Esse tipo de avanço terapêutico poderia mudar tudo para pessoas como ela”, disse a Dra. Spatz.

Alice Thomas, 64, de Lexington, Carolina do Norte, EUA, adoraria tomar medicamentos para baixar o colesterol¹, mas não consegue obtê-los. Sua única fonte de renda é a Previdência Social e, embora as estatinas sejam baratas, ela não as tolera.

Seu plano de saúde⁵ não aprovou os medicamentos injetáveis que poderiam ter ajudado. Ela já teve dois AVCs e, alguns meses atrás, seu nível de colesterol¹ LDL⁴ estava perigosamente alto, em 190.

“Eu não tinha nada”, disse a Sra. Thomas. “Então descobri este estudo.” Ela recebeu a infusão no estudo clínico do Dr. Kathiresan em 30 de março. Duas semanas depois, seu nível de colesterol¹ estava em 50.

“Isso é ótimo”, disse ela. “Uma vez só e acabou.”

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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Edição de base do PCSK9 in vivo com VERVE-102 para hipercolesterolemia¹²

Indivíduos portadores de variantes de perda de função da proproteína convertase subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) apresentam níveis reduzidos de colesterol¹ LDL⁴ (lipoproteína de baixa densidade) e menos eventos de doença cardiovascular aterosclerótica do que indivíduos sem essas variantes. O VERVE-102 é uma terapia experimental de edição de bases, projetada para inativar de forma duradoura a PCSK9 no fígado⁸.

Neste estudo de fase 1, aberto, de dose única ascendente, administrou-se uma infusão intravenosa de VERVE-102 em uma de seis doses (variando de 0,3 a 1,0 mg de RNA total por quilograma de peso corporal [mg por quilograma]) a adultos com hipercolesterolemia¹² familiar heterozigótica ou doença arterial coronariana prematura.

O VERVE-102 consiste em um RNA mensageiro que codifica uma proteína editora de bases de adenina e um RNA guia direcionado à PCSK9, os quais são encapsulados em uma nanopartícula lipídica que incorpora N-acetilgalactosamina. Os objetivos foram avaliar a segurança e as alterações nos níveis sanguíneos da proteína PCSK9 e do colesterol¹ LDL⁴.

Um total de 35 participantes, distribuídos entre as seis coortes de dose, receberam VERVE-102 e tiveram pelo menos 28 dias de acompanhamento. Não ocorreram efeitos tóxicos limitantes da dose. Foram observadas reações leves a moderadas relacionadas à infusão e elevações transitórias nos níveis de alanina aminotransferase. Pneumonite¹³ por aspiração ocorreu em um participante com doença do refluxo gastroesofágico¹⁴.

As reduções médias dose-dependentes no nível de PCSK9 variaram de 51% na dose de 0,3 mg por quilograma a 88% na dose de 1,0 mg por quilograma. As reduções correspondentes no nível de colesterol¹ LDL⁴ variaram de 9% na dose de 0,3 mg por quilograma a 62% na dose de 1,0 mg por quilograma, com uma redução absoluta de 78 mg por decilitro na dose mais alta. As reduções pareceram ser duradouras durante todo o período de acompanhamento, que foi de pelo menos 1 ano em 15 participantes.

O estudo concluiu que uma dose de VERVE-102 levou a reduções substanciais, sustentadas e dependentes da dose nos níveis de PCSK9 e colesterol¹ LDL⁴.